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El fármaco en desarrollo ISRIB promete un milagro contra el Alzheimer

Un nuevo fármaco experimental evaluó la eficacia de un fármaco llamado ISRIB para revertir la disminución de la memoria y la flexibilidad mental relacionada con la edad en ratones. El equipo de científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) encontró resultados sorprendentes. La investigación tiene implicaciones de gran alcance para varios tratamientos de enfermedades degenerativas.

Alzheimer, una enfermedad que precisa respuestas inmediatas.

ISRIB (integrated stress response inhibitor o inhibidor de la respuesta de estrés integrado) es un fármaco experimental descubierto por el laboratorio del biólogo molecular y bioquímico germano-estadounidense Peter Walter en UCSF (Universidad de California en San Francisco) a través de un cribado semiautomático de una gran biblioteca de moléculas pequeñas. 

Cribado en medicina es una estrategia aplicada sobre una población para detectar una enfermedad en individuos sin signos o síntomas de esa enfermedad.

Hay un proceso llamado fosforilación de eIF2, que permite la restauración de la homeostasis celular necesaria para la supervivencia y la adaptación, y está involucrada en la formación de la memoria.

El ISRIB cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, con una duración media de 8 horas. 

La investigación comenzó en 2012 y las pruebas arrancaron en 2013, demostración del tiempo que provoca investigar las especialidades medicinales. Las pruebas realizadas en 2017 indicaron que el fármaco experimental mejoró la capacidad de los ratones con lesiones cerebrales para aprender y formar recuerdos en las pruebas de memoria, revirtiendo las deficiencias de la lesión cerebral traumática. 

Lo que se sabe

Según la investigadora Susanna Rosi, se sabe que las pérdidas cognitivas relacionadas con la edad pueden ser causadas por una especie de "bloqueo" fisiológico reversible en lugar de una "degradación permanente", según la investigadora Susanna Rosi. 

En cambio, parece que las capacidades cognitivas no se pierden irrevocablemente, sino que se han bloqueado y permanecen inactivas como resultado de un mecanismo conocido como respuesta integrada al estrés (ISR). 
Este bloqueo es provocado por un "círculo vicioso de estrés celular", según Peter Walter, profesor del Departamento de Bioquímica y Biofísica de la UCSF.

Esto es lo que demostraron los estudios previos en ratones: que incluso un tratamiento breve con el fármaco puede restaurar la función cerebral normal después de una lesión cerebral traumática casi de la noche a la mañana. 

El problema

Los científicos ven las lesiones cerebrales traumáticas como análogas al deterioro cognitivo acelerado relacionado con la edad, por lo que querían probar el fármaco en ese campo, reiniciando la maquinaria de producción de proteínas de las células después de que el mecanismo las frenara.

La respuesta de estrés no deseado generalmente se puede desencadenar en respuesta a irregularidades en la producción de proteínas en una célula, lo que puede indicar una infección viral o la presencia de cáncer. 

La consecuencia es que ralentiza la maquinaria de síntesis de proteínas de la célula como medida de precaución. Pero si permanece encendida durante demasiado tiempo, puede afectar seriamente la función celular con consecuencias drásticas para la función cognitiva. 

"Hemos visto cómo ISRIB restaura la cognición en animales con lesión cerebral traumática, que en muchos sentidos es como una versión acelerada del deterioro cognitivo relacionado con la edad", dijo Rosi. "Puede parecer una idea loca, pero preguntar si el medicamento podría revertir los síntomas del envejecimiento en sí mismo era el siguiente paso lógico".

La próxima fase

En un nuevo estudio, los investigadores entrenaron ratones para escapar de un laberinto, al encontrar una plataforma oculta, una tarea difícil que implica mucha memoria y que suele ser un desafío para los ratones más viejos. 

Los animales mayores que recibieron pequeñas dosis diarias de ISRIB durante su entrenamiento de 3 días se desempeñaron tan bien como sus contrapartes más jóvenes y mucho mejor que sus contemporáneos que no recibieron el tratamiento. 

Semanas más tarde, entrenaron a los mismos ratones para escapar de un laberinto cuya salida cambiaba a diario, requiriendo más flexibilidad mental continua y adaptativa que una simple tarea de recordar. Los resultados reflejaron el experimento anterior, con ratones ancianos tratados que igualaron a sus contrapartes más jóvenes y superaron a los ratones mayores no tratados. 

Los investigadores también realizaron análisis cerebrales el día después de que se administrara el tratamiento con ISRIB. Para su asombro, descubrieron que las señales reveladoras del envejecimiento neuronal estaban en retroceso: la actividad eléctrica se encendía de manera más vibrante en respuesta a la estimulación, como un cerebro más joven, mientras que las células también parecían mucho más interconectadas entre sí.

La investigación puede tener aplicaciones de gran alcance, incluidos tratamientos para trastornos neurológicos degenerativos como el Alzheimer, la demencia, la esclerosis múltiple y el Parkinson, entre otros. 

Los investigadores no han observado efectos secundarios graves, lo que resulta bastante desconcertante para un mecanismo tan crítico. Sospechan que la escasez de efectos secundarios se debe a la dosis relativamente baja, en combinación con un efecto rápido.