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Aparecen muchas dudas sobre las vacunas contra covid-19

La Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration) estadounidense ha ampliado su investigación a un evento adverso que involucra a un paciente en un ensayo de la vacuna contra el coronavirus que AstraZeneca está desarrollando con la Universidad de Oxford, según personas informadas sobre el asunto. La medida de la FDA es por un participante de un ensayo en el Reino Unido  que se enfermó con síntomas neurológicos inexplicables, que anteriormente se creía que eran consistentes con mielitis transversa, lo que provocó que los ensayos se detuvieran el mes pasado. La FDA "obviamente está siendo minuciosa" en su revisión, dijo una de las personas informadas sobre el asunto. Sin embargo, se consideró seguro reanudar los ensayos en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica, anunció AstraZeneca. “Los reguladores en cada país individual determinan cuándo pueden comenzar los ensayos y lo hacen en su propio marco de tiempo”, explicacó. Financial Times informó ya, con fuente en Moderna Therapeutics, que la vacuna no estaría lista antes de las elecciones estadounidenses. Stephen Hahn, comisionado de la FDA, dijo que la agencia se apegaría a sus criterios de aprobación de vacunas a pesar de la presión de Trump. Pero hay otras vacunas en desarrollo:

"Cuando sabemos definitivamente que X o Y no son lo que queremos, y queremos algo ligeramente diferente, se supone que el gobierno debe intervenir y modificar el comportamiento del mercado", dijo Peter Bach, director del Centro de Políticas y Resultados de Salud y del Laboratorio de Precios de Medicamentos del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.

La compañía farmacéutica Pfizer dice que podría saber tan pronto a fines de octubre si su vacuna anti covid-19 funciona. Su ensayo involucra hasta 44.000 personas. De acuerdo con las pautas de la Administración de Alimentos y Medicamentos, una vacuna “eficaz” es la que tiene 50% de eficacia con un “intervalo de confianza” estadístico que pone entre paréntesis un rango del 30% al 70%. 

Pfizer llevará sus números a la FDA y pedirá comenzar a inyectar a la gente. “El protocolo solo especifica que el estudio se detendría en caso de inutilidad y no describe una obligación vinculante detener el estudio si se declara la eficacia”, explicó un vocero de Pfizer por correo electrónico a la revista Wired. Inclusive, podrían solicitar una autorización de uso de emergencia, que la FDA y el presidente Donald Trump parecen estar buscando.

Lo que está en juego es cómo se diseñan los numerosos ensayos de vacunas candidatas, qué mostrarán realmente los ensayos y cómo se comparan las vacunas entre sí.

La tarea es inyectar la vacuna a decenas de miles de personas y a algunos miles de personas un placebo, y ver quién cumple con el protocolo previamente elaborado. Los porcentajes empiezan a jugar y ahí se define.

Obviamente, es clave la "infección por el virus SARS-CoV-2". Pero después de eso, ¿importa si alguien se enferma un poco, con una enfermedad leve como tos o dolores musculares, en lugar de estar muy enfermo, con una enfermedad grave que requiera un ventilador o una unidad de cuidados intensivos? 

¿Cuál es el universo que considera cada desarrollo? ¿No será que se ha trabajado más sobre personas de síntomas leves que graves?

Los síntomas no son iguales

Eric Topol, profesor de Medicina Molecular en el Instituto de Investigación Scripps, que ha estado vigilando los protocolos del ensayo, dice que los síntomas leves, parecidos al resfriado “no son muy buenas señales de eficacia. Y tengo entendido que hubo un tremendo debate interno sobre eso cuando se discutieron estos protocolos, pero creo que tomaron una mala decisión ".

¿Cuál es el problema? Nominalmente, los ensayos buscan lo que los científicos llaman eficacia de la vacuna, o VE, el riesgo relativo de infección de alguien que se vacuna frente a alguien que no. 

El punto final es la diferencia entre esos grupos. 

Pero la razón por la que los ensayos necesitan decenas de miles de personas es que están tratando de detectar diferencias sutiles en la efectividad del medicamento. Además, digamos niños frente a ancianos, se enferman de manera diferente. 

Por tanto, la potencia de la vacuna también puede ser importante. 

Aún más extraño, todos los ensayos usan definiciones ligeramente diferentes para esos síntomas leves, lo que significa que están rastreando diferentes puntos finales. 

Las vacunas de Pfizer y Moderna, ambas basadas en tecnologías similares que entregan el ARNm del material genético empaquetado en una especie de burbuja de grasa, y ambas requieren 2 dosis, tendrán criterios de éxito sutilmente diferentes. 
Entonces, por ejemplo, Pfizer define su criterio de valoración principal como una prueba covid-19 positiva y cualquiera de estos síntomas: fiebre, tos, dificultad para respirar, escalofríos, dolores musculares, pérdida del sentido del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea, o vómitos. 

También tiene una segunda definición con la que está trabajando basada en las definiciones de los CDC (autoridad gubernamental estadounidense) que incluyen fatiga, dolor de cabeza, congestión o secreción nasal y náuseas. 

Moderna dice que el punto final principal, además de una prueba positiva, es tos, dificultad para respirar, neumonía y dos de estos: fiebre, escalofríos, dolores musculares, dolor de cabeza, dolor de garganta y pérdida del sentido del olfato o del gusto. 

Pero los protocolos de Janssen / Johnson & Johnson invierten todo eso, utilizando síntomas graves como insuficiencia respiratoria y hospitalización como puntos finales primarios, y leves como secundarios, con muchas evaluaciones de seguimiento y pruebas frecuentes para el virus en sí.

¿Y entonces? 

Los ensayos de vacunas definen de antemano si y en qué condiciones realizarán "análisis intermedios", cuando un equipo de seguimiento de datos, independiente de los investigadores, analiza las cifras. 

Si, después de ejecutar las estadísticas, los datos son terribles o sorprendentes, el comité de datos puede detener la prueba. Eso se llama "futilidad", no tiene sentido continuar. Pero detenerse temprano tiene un costo, tanto en términos de números sólidos como en la incapacidad de ver posibles implicaciones de seguridad o efectos secundarios que solo habrían aparecido más tarde.

Grave peligro

Moderna y las otras empresas solo han incorporado 1 o 2 análisis intermedios; Pfizer tiene 4, y el director ejecutivo de la compañía ha prometido datos para fines de octubre. Según él han ocurrido: 26 infecciones levemente sintomáticas en el grupo de placebo de un total de 32. Eso es. “¿Qué pasa si esos 26 eventos son dolores de cabeza y de garganta? ¿Le daría eso una gran confianza en que tenemos una vacuna eficaz? Seguro que no me daría confianza”, dice Topol.

Técnicamente, incluso esos números de eventos aparentemente pequeños mostrarían una eficacia abrumadora. Pfizer podría pasar directamente a una solicitud de autorización de uso de emergencia. Si eso pasa, podrían comenzar a inyectar a la gente. "Pero el gran riesgo que veo en tener relativamente pocos eventos es que podría tener muy poca información sobre otros puntos finales secundarios u otras cosas que serán importantes para la toma de decisiones", dijo Dean.

Un portavoz de la FDA dijo que la agencia planea publicar más orientación sobre lo que las compañías farmacéuticas necesitarán para obtener una autorización y, potencialmente, cómo afectaría a otros ensayos en curso.

Todo esto podría haberse evitado si el gobierno federal no hubiera autorizado múltiples pruebas simultáneas de múltiples vacunas. El gobierno impulsó esto con miles de millones de dólares de los contribuyentes. Sin embargo, hizo pocas demandas sobre el diseño de los ensayos y, evidentemente, no logró establecer un ensayo adaptativo. 

"Es razonable argumentar que a usted le importaría elegir una vacuna que sea un 2% más efectiva. El 2% son miles de vidas, por lo que en igualdad de condiciones, preferiría tener esa”, dice Peter Bach, director del Centro de Políticas y Resultados de Salud y del Laboratorio de Precios de Medicamentos del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering. 

“Estas investigaciones usan plataformas muy diferentes, tecnologías muy diferentes; en cierto sentido, las hipótesis biológicas que las sustentan son diferentes. Existe una posibilidad razonable de que no todos funcionen igual", explicó.

En Europa, la Organización Mundial de la Salud está organizando el ensayo Solidarity, cuyo objetivo es probar múltiples vacunas contra Covid-19 y entre sí. Pero el ensayo de Solidaridad aún no ha despegado por completo. 

Un problema central: "Las bioempresas no quieren eventos binarios que harían que su mercado se evaporara", dice Bach. “Aquí tenemos una situación en la que hemos financiado gran parte del desarrollo, hay mucha propiedad intelectual del gobierno, hemos otorgado compromisos de marketing por adelantado, que son supuestos ingresos futuros, y estamos pagando por la distribución.".

"Cuando sabemos definitivamente que X o Y no son lo que queremos, y queremos algo ligeramente diferente, se supone que el gobierno debe intervenir y modificar el comportamiento del mercado", agregó Bach.

Para ser claros: una vacuna regular podría excluir una mejor. O tal vez peor: varias vacunas que protegen contra el covid-19 podrían aprobarse, pero las personas podrían obtener una u otra de manera casi caprichosa.